自身免疫性疾病是免疫系统“自相残杀”的结果，核心机制是免疫系统自我识别功能紊乱，导致炎症反应和组织损伤。目前已知的自身免疫性疾病超过100种，常见的包括类风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、1型糖尿病等。
靶向炎症细胞因子、免疫细胞靶点和激酶的生物药及小分子抑制剂已成为治疗自免疾病的首-选。靶向抑制TNF、IL-6、IL-17、IL-23等，彻底改变了类风湿关节炎、银屑病等疾病的治疗方式。近年来，靶向JAK家族的小分子激酶抑制剂备受关注。
义翘神州历经3个多月，终于上线这套全新的自免疾病研究解决方案，涵盖近50种自免疾病的科研试剂，包括靶点蛋白、细胞因子、激酶，以及生物标志物。旨在通过高质量的工具，推动自免疾病的靶向治疗开发和早期检测。
01 失控的免疫系统：自免疾病发病的根本
正常生理过程中，免疫系统如同训练有素的军队，抵御着病毒、细菌等外源物质的入侵。但在自免疾病中，免疫细胞被错误激活，释放大量炎症细胞因子，导致关节肿痛、皮肤溃烂甚至器官衰竭。
自免疾病发生的机制主要有3点：先天性免疫失调、适应性免疫异常和信号通路失控。
巨噬细胞和树突状细胞（DCs）作为先天免疫的关键参与者，对抗原呈递及TNF、IL-1β、IL-6、IL-23、BAFF、APRIL等促炎细胞因子的产生至关重要。巨噬细胞、DC过度活化会形成炎症因子风暴。巨噬细胞、DC与T、B细胞间的相互作用会促进自身免疫炎症。
适应性免疫方面，T细胞通过识别自身抗原、产生细胞因子以及增强细胞毒性，参与自免疾病的发生发展。B细胞会产生病理性自身抗体，并通过抗原呈递和细胞因子分泌来激活T细胞。
源自活化免疫细胞的可溶性介质通过与相应受体结合后转导炎症信号，通过JAK、BTK等激酶诱导STATs磷酸化、二聚化、核转位，进而加剧自身免疫炎症。
自免疾病发病机制及关键靶点（源自文献：doi: 10.4110/in.2022.22.e9）
02 靶向细胞因子：扼住炎症的“咽喉”TNF属于促炎细胞因子之一，在类风湿关节炎（RA）滑膜中表达上升。自1998年以来，已有4款单抗（英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗）和1款受体-Fc融合蛋白（依那西普）获批，用于治疗多种慢性自免疾病。靶向TNF的成功改变了RA患者的治疗策略。
IL-1家族中的IL-1α或IL-1β与受体IL-1R1结合后，招募MYD88，引发后续的激酶级联反应（IRAK、IkB激酶），使机体进入促炎状态。存在天然的受体拮抗剂IL-1Ra调节这种炎症活性。IL-1与多种风湿性疾病关联密切，如全身性幼年特发性关节炎、成人斯蒂尔病（AOSD）、痛风等。目前已有3款靶向IL-1产品，分别为卡那单抗（抗IL-1β）、阿那白滞素（重组IL-1Ra）、利纳西普（IL-1R1Fc融合蛋白）。
IL-6信号通过IL-6R和gp130形成的复合物转导。gp130二聚化会激活多条信号通路，如JAK-STAT、MAPK、PI3K及YAP1通路。YAP1会转移至细胞核内，调控与细胞生长、增殖及炎症相关的基因转录。靶向IL-6、IL-6R、gp130、JAK、STAT3都可以干扰IL-6细胞传导。目前已有4款靶向IL-6产品，托珠单抗、Sarilumab、Siltuximab、Satralizumab，部分已批准用于RA、全身型幼年特发性关节炎、视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）等自免疾病治疗，还有一些正在开展临床试验。
越来越多的研究发现，IL-17/IL-23轴是多种自免疾病治疗的靶点。正如预期的那样，靶向IL-17在银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎的治疗中取得显著疗效，如抗IL-17A的单抗：司库奇尤单抗和依奇珠单抗，以及靶向IL-17A和IL-17F的双重抑制剂比奇珠单抗。Ustekinumab、Risankizumab、Mirikizumab、Tildrakizumab等靶向IL-23的产品同样表现优异。
03 靶点蛋白：打破异常免疫耐受B细胞耗竭法在RA和MS治疗中获得成功，CD20靶点居“首功”。利妥昔单抗用于RA、免疫性血小板减少症（ITP）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎。目前已开发多款具有不同结合表位、给药途径和更高治疗效果的抗CD20产品。Ocrelizumab、Ofatumumab、Ublituximab已被批准用于复发型多发性硬化症，Obinutuzumab获批用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和滤泡性淋巴瘤（FL），正在等待FDA的批准其用于狼疮性肾炎。
BAFF、APRIL在B细胞成熟、增殖和存活方面起着关键作用，被认为是系统性红斑狼疮（SLE）及其相关自免疾病的潜力靶点。Belimumab是一种人源化抗BAFF单抗，获得美国FDA批准用于系统性红斑狼疮的靶向免疫疗法。Ianalumab（VAY-736）是诺华开发的靶向BAFF-R的抗体，抑制其介导的信号传导，通过抗体依赖性细胞毒性消除B细胞，处于临床试验Ⅲ期。
作为适应性免疫中的关键调节因子，T细胞在自免疾病的发生发展中具有重要作用。T细胞效应需要T细胞受体（TCR）识别抗原，以及共刺激受体的参与。CD28信号是广为人知的共刺激通路，通过激活MAPK、蛋白激酶B和NF-kB，实现T细胞的活化与分化。相关的靶点有CTLA-4、B7-1/CD80、B7-2/CD86、CD28。CD40通路是T细胞发挥效应功能的主要激活信号，其他信号（如ICOS、OX40）的免疫疗法也在研发中。
重建免疫系统（源自文献：doi: 10.1038/s4-8）
04 激酶抑制剂：免疫信号“督察”
炎症细胞因子与相应的受体结合，通过激活细胞内的激酶来传导信号。
JAK家族的激酶参与调控细胞分化、增殖及血管生成。JAK抑制剂主要通过两种机制达到治疗效果。一是产生免疫抑制，减少由JAK-STAT通路介导的血清中促炎细胞因子的表达；二是识别并抑制JAK突变体的表达。目前，全球已有10多款JAK小分子抑制剂获批上市，覆盖的适应症网络也越来越广阔，如类风湿性关节炎、白癜风、特应性皮炎、银屑病、炎症性肠病、系统性红斑狼疮等。
TYK2属于JAK家族成员之一，调控的细胞因子有限，选择性更高，副作用更少，是目前多种炎症和自身免疫性疾病的重点开发方向。Deucravacitinib（氘可来昔替尼）于2022年获FDA批准上市，适应症为中度至重度斑块状银屑病，其它适应症如系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、克罗恩病等处于临床研究阶段。
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂也有望通过调节B细胞功能来减轻自身免疫炎症。目前，有多款BTK抑制剂正在进行自免疾病的临床试验，如Remibrutinib的上市申请拟纳入优先审评，适用于H1抗组胺药治疗后仍有症状的成人慢性自发性荨麻疹（CSU）患者。
自免疾病靶点研究发展飞速，治疗模式从广谱抑制转向调控。随着靶点机制的深入挖掘和联合疗法的优化，治愈自免疾病将不再遥远，有望实现从“终身用药”到“一次治疗，终身受益”的革命性突破。
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【参考文献】
1. Seung Min Jung , Wan-Uk Kim. Targeted Immunotherapy for Autoimmune Disease. Immune Netw. 2022, https://doi.org/10.4110/in.2022.22.e92. Francisco Ramírez-Valle, et al. Se immunotherapy: towards cures for autoimmunity. Nature Reviews Drug Discovery, 2024. https://doi.org/10.1038/s4-8