在征服君士坦丁堡后，穆罕默德二世立即开始试图复苏该城。他号召在围城期间逃离该城的居民回归，并从安纳托利亚其他地区请来穆斯林、犹太人和基督徒定居。他还邀请全欧洲人民移居至此，创立一座世界性的城市，这一境况在奥斯曼时期得到基本的维持[59]。穆罕默德还修缮该城的公共设施，开始建造大巴扎，并建造了苏丹居所托卡比皇宫[60]。他将首都由埃迪尔内（前阿德里安堡） 迁至此，并宣告奥斯曼帝国为罗马帝国的继承者和延续[61]。
奥斯曼土耳其人迅速将伊斯坦布尔由基督教堡垒变为了伊斯兰文化的象征。宗教基金为帝国清真寺、学校、医院和公共浴场的建造提供资金[60]。奥斯曼王朝于1517年宣布其为哈里发国，伊斯坦布尔亦成为史上最后一个哈里发国最后四个世纪的首都[6]。1520年至1566年苏莱曼大帝在位，这一时期艺术和建筑成就十分重大；首席建筑师米马尔·希南设计城内的多座象征性建筑，奥斯曼陶艺、花窗、书法和细密画得到繁荣[62]。伊斯坦布尔的总人口到18世纪末达到570,000人[63]。
19世纪初帝国发生一系列叛乱，革新派的马哈茂德二世开始执政，此后坦志麦特时代到来，政治改革开始，新科技也被引进了该城[64]。桥梁在金角湾上建立起来[65]，而到1880年代，伊斯坦布尔也与欧洲的铁路系统联结起来[66]。现代化设施诸如供水系统、电力、和电车等在此后数十年内逐渐被引入伊斯坦布尔，但要晚于其他欧洲城市[67]。如此，现代化措施仍然无法阻止奥斯曼帝国的衰落。
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